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复方柴术片

(中药、天然药物注册分类6.2

项目介绍

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome, IBS)是常见消化道非器质性肠功能紊乱性疾病,具有慢性反复发作的临床特点,为临床常见的难治疾病之一。研究表明欧美国家的IBS患病率约为20%,每年的新发病率为1-2%,男女比例约为13。我国有关文献报道,IBS占胃肠道专科门诊量1/3,占总人群的15%左右。目前临床常用的药物多为缓解某些症状,但在应用中存在着无法根治、副作用大、个体差异明显、治疗费用高等缺点。

鉴于IBS在国内外发病率都很高,该类适应症药物具有相当巨大的优势和市场潜力。复方柴术片是第一个应用于IBS治疗的中药复方制剂(咀嚼片)。对IBS的治疗从祖国传统医学整体观念着眼组方,经临床验证,复方柴术片治疗IBS的疗效肯定,对各类IBS均有较好的效果,未见明显毒副作用,为临床医师和IBS患者提供了一种良好的选择。与现有药物比较,该产品原辅材料成本较低,药物定价有较大的调节空间,长期使用在经济上具有竞争优势。

 

竞争力分析

复方柴术片是一种治疗IBS的全新中药制剂,与目前临床药物比较有以下优势:

1、中药复方制剂具有标本兼治及多靶点作用特点。

现代医学认为该病与神经、内分泌、免疫调节、肠腔系统密切相关,是一个多因素决定的症侯群,这也是目前临床药物不理想的重要原因。复方柴术片以中医药理论为基础,根据肠易激综合征的基本病机,合理组方,与现有同类西药相比,具有多靶点作用,标本兼治的特点,在IBS治疗领域具有明显的优势和创新性。药效学研究表明:复方柴术片显著改善脾虚、胃肠道功能紊乱症状,双向调节肠功能,并具有抗疲劳、抗应激、镇痛等作用。医院制剂临床长期使用治疗效果确切,无毒副作用,总有效率88.2 %

2、适用于多种类型的肠易激综合征,现代剂型有望成为OTC药物。

从祖国传统医学理论出发注重整体调节,对于各类肠易激综合征病尤其是复杂类型有标本兼治的独到效果,未见明显毒副作用,有望成为OTC药物。无糖口嚼片具有口感良好,使用、携带方便符合现代生活节奏。

3、自主知识产权

处方和工艺已获得发明专利,已授权。

4、长期使用在经济上具有竞争优势

与现有药物比较,该产品原辅材料成本较低(每天在0.61.0元左右),一个疗程(两周)的治疗费用在50元左右,与目前临床同类药物的治疗费用(表1)相比,该产品原辅材料成本较低,药物定价有较大的调节空间,为临床医师和肠易激综合征患者提供了一种良好的选择。

1 目前市场上主流药物制剂的治疗费用/疗程

   

给药方案

复方柴术片

3pc,tid,2wk

500

西沙必利(普瑞博思)

5mgtid,2wk

112.98

思密达(SMECTA)

3g,tid,2wk

113.68

斯巴敏(奥替溴铵)

40mg,tid, 2wk

71.16

得舒特 (匹维溴铵)

50mg,tid, 2wk

120.12

舒丽启能 (曲美布汀)

200mg,tid,2wk

110.46

米雅BM ( 酪酸菌)

80mg,tid,2wk

282.24

 

主要研究结果总结

我们按照《药品注册管理办法》中6.2类中药的要求研究开发复方柴术片,并以对产品的原料制备工艺、制剂工艺、质量标准、稳定性试验、急毒、长毒、药效学等进行了深入的研究,现简要总结如下:

(一)药学研究

本品处方由柴胡,白芍,白术等七味药材构成,处方中无毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌,本方中柴胡、白芍相伍共为君药,疏肝解郁,柔肝益脾,白术在方中为臣药,全方功能为疏肝解郁,柔肝健脾。

剂型选择依据:复方柴术片处方在医院临床验方基础上化裁而得,验方以汤剂应用,为便于携带使用,计划做成口服固体剂型。经比较确定做成口嚼片,分析有以下优点:本方主要用于调节肠胃功能,药片在口腔中嚼碎后下咽,可减轻药物对肠胃道的负担,同时嚼碎后表面积增大,可促进药物的溶解和吸收。不须水吞服,可随身携带,使用更加方便。做成片剂可提高制剂的稳定性,便于储存、运输。

规格确定依据:动物药效学研究结果表明复方柴术片为5.0g·kg-1(小鼠)、2.5g·kg-1(大鼠)剂量组能有效改善动物的症状,毒性研究提示此剂量为安全剂量。推算临床人拟用量为每天27生药。根据制备工艺研究结果,可制备片剂9片,每片相当于3生药。

中试研究结果:按2万片/批投料中试三批,三批中试成品收率为93.3% ~ 95.6%, 指标成分的转移率为73.6%~79.6%。中试样品经检验,均符合质量标准草案规定。说明工艺路线合理、参数稳定可行,适合工业化生产。

质量标准中列入项目:性状项目中列入了外部和内部特征;鉴别项目中列入了复方柴术片成品中主要成分的TLC鉴别;检查项目中列入重量差异、微生物限度;含量测定项目中选择君药白芍主要有效成分芍药苷作为含量测定的指标成分,制订了成品中芍药苷的高效液相色谱含量测定方法,通过对三批中试样品和药材检测,制订了制剂中芍药苷的含量限度:每片含白芍以芍药苷( C23H28O11 )计,不得少于4.2 mg

(二)药理药效学研究

主要药效学研究根据肠易激综合征的主要临床症状和肝郁脾虚的征侯设计实验,结果表明:复方柴术片5.0g·kg-110.0g·kg-1剂量组与模型组比较,能明显改善小鼠脾虚体征,显著增加脾虚小鼠的体重、增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数,调节脾虚小鼠的胃肠功能(P<0.05P<0.01)。复方柴术片10.0g·kg-1剂量组与模型组比较,能明显抑制新斯的明负荷引起的小鼠小肠功能亢进(P<0.05),改善阿托品引起的小鼠小肠功能受抑状态(P<0.05),提示其对肠功能有双向调节作用。复方柴术片2.5g·kg-15.0g·kg-1剂量组可明显改善利血平所致大鼠胃肠道功能紊乱症状,体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆MTL、空肠匀浆MTL下降状态与模型组比较,均得到显著改善(P<0.05P<0.01)。复方柴术片5.0g·kg-110.0g·kg-1剂量组与模型组比较,能显著减少由醋酸引起的小鼠扭体次数(P<0.05),说明复方柴术片对化学刺激具有一定的镇痛作用。复方柴术片10.0g·kg-1剂量组与模型组比较,可显著延长正常小鼠的游泳时间(P<0.05),表明复方柴术片具有明显的抗疲劳作用。复方柴术片10.0g·kg-1剂量组与模型组比较,可显著延长小鼠常压缺氧存活时间(P<0.05),表明复方柴术片具有明显抗应激作用。从药效结果推测,最小有效剂量为5.0g·kg-1(小鼠)、2.5g·kg-1(大鼠)。

(三)毒理学研究

1、急性毒性试验:

以临床拟用途径灌胃给药剂量达150g/kg(以生药材计)时,未见受试动物死亡,也未观察到明显的毒副反应。生理盐水对照组也未见动物死亡。本试验未能测出复方柴术片的LD50, 其最大耐受量为150g/kg(以生药材计),结果提示复方柴术片毒性很低。

2、长期毒性试验:

复方柴术片的大鼠长期毒性试验结果:SD大鼠灌胃给药13周。动物的一般状况、体重变化、血液细胞学及生化学指征、大体解剖及组织病理学指标观察结果表明:60g/kg剂量对活动及体重略有影响;对血液细胞学指标无影响,对血生化指标可致雄性ALTAST升高。大体解剖及组织学检查未能发现明显的组织学变化。受试药致啮齿动物大鼠的毒性靶器官为消化道。无延迟性毒性。在本试验条件下,复方柴术片雄性大鼠灌胃给药13周剂量在30g/kg无明显毒性反应。雌性大鼠灌胃给药13周剂量在60g/kg无明显毒性反应,无毒性剂量分别相当于临床拟用剂量的67倍及133倍,提示临床用药是安全的。

另由于复方柴术片是医院临床验方基础上化裁而得,制备医院制剂后临床治疗100例肠易激综合征病程在2个月以上的患者,结果显示,总有效率为88.2%,取得了明显效果。

 

进展状况

该项目已经获得了临床试验批件(批件号:2007L05100),并已启动临床研究,待转让。

江苏省新药创制发展资金资助了该项目的临床前研究工作,江苏省新药创制发展资金是1998年底由江苏省科技厅、江苏省财政厅设立的政府性专项风险投资资金,旨在促进新药创制、成果转化及其产业化。

 

转让方式

转让药物临床试验批件。

 

联络方式

 

  话:  025-83232021  025-83309498

  真:  025-83232021

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