欢迎您来到江苏省药物研究与开发协会,江苏省生物医药科技公共服务平台网站!
2024年07月19日 星期五

Nature Cancer 综述:抗体靶向药临床研究进展及开发平台介绍

发布时间:2023-03-15来源:医药速览字体:[大  中  ]

单克隆抗体药物发展迅猛,2022年国家药监局批准6款单抗药物上市,主要用于治疗癌症和自身免疫学疾病。截止到2022年底,美国已批准111款抗体药物上市。预计到2030年全球抗体药物市场将达到3817亿美元,抗体药物在生物制品市场中的占比将超过50%。

目前被用于开发靶向药物的抗体主要是IgG1、IgG4两种亚型,由于抗体的分子量较大,因此在体内清除相对较慢、半衰期较长,可以长期维持药物浓度,而抗体Fc段介导的不同效应功能,则是药物起效的关键。

单抗药物的主要作用机制

单克隆抗体通过一系列机制执行其治疗作用,主要有以下四种机制:

1)阻断受体或配体:单抗药物具有高亲和力和特异性,竞争性的与受体或配体结合,阻断相关信号通路,下调信号转导,还可以抑制受体多聚化。

2)直接细胞毒作用:细胞毒性是由合成化合物、细胞自然产生毒性或免疫调节细胞(如细胞毒性T淋巴细胞自然杀伤细胞等)引起的细胞杀伤事件。

3)免疫效应功能:主要包括抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖细胞介导的吞噬作用(ADCP)和互补依赖的细胞毒性(CDC)。

4)阻断免疫检查点:CTLA-4、PD-L1、CD96等免疫检查点抑制剂通过抗体阻断其受体介导的免疫激活,进而杀伤肿瘤细胞。

免疫受体激动剂

药物开发需要对抗体进行工程化改造,如延长半衰期、提高亲和力、增强效应功能(如ADCC)、降低免疫原性等,而一些在研的抗体类创新药物,有望进一步丰富作用机制,比如靶向41BB、OX40、GITR、ICOS、CD27等位点的免疫受体激动剂类抗体。

通过FcγR阳性细胞表面上的Fc交联可增强激动性抗体的活性,特别是通过高水平表达抑制性受体FcγRⅡb的B细胞。因此,开发以Fc交联为条件诱导T细胞活化的较弱激动剂可能会产生安全性增强的T细胞激动剂。

抗体偶联药物(ADCs)

目前,已有13种ADCs药物被美国或欧洲批准用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。我国正式获批用于HER2阳性晚期乳腺癌治疗的德曲妥珠单抗(T-DXd)。

ADCs结合抗体的靶向性和小分子的抗肿瘤活性,包括直接靶向肿瘤抗原的抗体和负载的抗肿瘤剂。ADCs结合在癌细胞表面,通过溶酶体内化及蛋白水解作用释放毒性。治疗实体瘤和血液肿瘤的ADCs靶点特征不同,前者多为细胞表面过表达的蛋白,以实现快速的内化,后者则是谱系特异的靶点,对正常上皮组织毒性较小。

批准的ADCs携带的有效载荷负载主要:DNA双链断裂诱导剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。目前获批的ADC药物大多采用微管抑制剂,而T-DXd等后起之秀则选用了拓扑异构酶抑制剂。一些有效载荷负载还可激活免疫应答,引发免疫性细胞死亡。ADCs与其他癌症疗法的联用能够以往治疗方法的不足,找到灵敏度和抗性的标记物,优化治疗指标,克服治疗抗性。

抗体片段、双特异性T细胞衔接器和类T细胞受体抗体

这三种同样基于抗体开发的药物各有各的特点,例如抗体片段要保留完整抗体的特异性,并以更小的分子量改善在体内的分,但这也会缩短半衰期。

用于双特异性T细胞衔接器(BiTE)通过抗体片段,同时结合癌细胞抗原和T细胞受体(TCR),让T细胞实现精准杀伤,但T细胞的激活会导致细胞因子风暴和神经损伤等毒性反应,因此临床研发一度并不顺利,直到靶向CD20/CD3的BiTE药物成功获批,用于滤泡性淋巴瘤的治疗。近年来,使用TCR模拟抗体片段作为靶向部分的BiTE和CAR-T细胞模式的开发受到了相当大的关注。这种抗体被设计成识别肽主要组织相容性复合体(MHC)抗原。

放射免疫偶联物(RICs)

放射-免疫结合物(Radioimmunoconjugates, RICs)的作用机制与ADC有相似之处,只不过抗体搭载的对象不再是小分子药物,而是放射性核素,同样实现精准投递、有效杀伤。常用的两类放射性核素是α粒子和β粒子发射体,两者各有优劣。目前已有RIC药物获FDA批准用于前列腺癌治疗。

糖基化抗体、细胞因子抗体和可激活性抗体

对抗体Fc段的糖基化状态进行调节,有望增强抗体的效应功能,且不影响其物化特性和制备流程,目前业内较常用的方式是α岩藻糖基化,而CRISPR-Cas9等基因工程技术的进步,让制备这类抗体的细胞系也变得易于获取。

增强激活FcgRIIa和FcgRIIIa亲和力的突变已被应用于多种单克隆抗体,如靶向CD19的tafasitamab用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤,靶向HER2的margetuximab用于治疗晚期乳腺癌。

抗体制备平台介绍

目前市场上主流的抗体开发技术路线有杂交瘤技术、抗体库技术和单个B细胞技术。杂交瘤技术在细胞融合基础上,将具有分泌特异性抗体能力的致敏B细胞和具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合为B细胞杂交瘤,已作为一种成熟的生产鼠单克隆抗体的方法被广泛应用于多种抗体的开发。

由于杂交瘤技术的异源性,会在患者体内引起免疫反应,因此科研人员在不断开发抗体发现技术。抗体库技术不需要细胞融合,甚至可以不经过动物免疫,直接从库中筛选合适的抗体。单个B细胞是新一代单克隆抗体开发技术,可从单个B细胞中高效、快速地分离出潜在的单克隆抗体。